V první relaps-remitentní fázi roztroušené sklerózy pronikají skrze narušenou hematoencefalickou bariéru do centrálního nervového systému zánětlivé buňky. „Následně začíná docházet k fagocytóze myelinu. Postupně onemocnění přechází v sekundárně progresivní fázi, která se vyznačuje přítomností subkortikálních demyelinizovaných lézí. Neurodegenerace se projevuje ztrátou axonů i těl neuronů a postupným stabilním úbytkem objemu mozku. Zatímco v první fázi je naprostá většina lézí aktivních, s postupujícím onemocněním převažují léze neaktivní a jen pomalu se rozšiřující. Unikátním je vznik kortikálních lézí, neexistuje totiž onemocnění, u něhož by byla pozorována obdobně rozsáhlá demyelinizace v mozkové kůře,“ zahájil sympozium společnosti Novartis věnované možnostem moderní léčby roztroušené sklerózy (RS) jeho domácí hostitel prof. Jack van Horssen z VU Medisch Centrum, Amsterdam, Nizozemsko.

„Ideální léčba roztroušené sklerózy musí poskytovat jistotu z pohledu dlouhodobé účinnosti a dobré snášenlivosti, o níž nemůžeme usuzovat jen na základě náznaků z klinických studií, ale musíme se řídit dlouhodobými daty z reálné praxe."

Box image

Prof. Andrew Chan

Inselspital Universitätsspital,

Bern, Švýcarsko

Jak upozornil, dosavadní nejvýznamnější pokroky v pochopení patologie onemocnění přinášejí signály, že postupné přibývání lézí nekoreluje s frekvencí atak onemocnění. „U některých nemocných neurodegenerace postupuje dokonce zcela bez jejich přítomnosti. Zdá se, že větší frekvence atak je spíše spojena s větším počtem aktivních lézí na mozku. Není tedy možno formulovat žádný zřetelný milník ve změně mechanismu vývoje onemocnění pro přechod z relaps-remitentní do sekundárně progresivní fáze,“ popsal prof. van Horssen.

Toto zjištění vedlo k ustanovení tzv. lublinských kritérií pro klasifikaci fenotypů RS. V současnosti se na pozadí staršího klinického rozdělení subtypů rozlišuje aktivní RS s progresí, aktivní RS bez progrese, neaktivní RS s progresí a neaktivní RS bez progrese.

 

Výsledky z klinických studiích doplňují observační zjištění

„Důležité je zmínit, že v průběhu sekundárně progresivní fáze se hematoencefalická bariéra uzavírá a poté je nesmírně obtížné na zánět zacílit, proto je neúčinnější podávat imunomodulatorní léčbu v raných fázích onemocnění,“ řekl prof. van Horssen. Nároky na moderní léčbu je možné demonstrovat na již dobře zavedeném modulátoru sfingosin-1-fosfátového receptoru fingolimodu (Gilenya, Novartis). Lék tlumí rozšíření zánětu tím, že deaktivuje receptory zodpovědné za uvolnění lymfocytů z lymfatických uzlin do CNS.

Dlouhodobé klinické zkušenosti s fingolimodem ukazují, že léčba prokazatelně redukuje počet gadolinium enhancujících lézí a nových či zvětšených T2 lézí. Působí na různých typech nervových buněk, včetně glií. Léčivo má také dobře zdokumentovaný bezpečnostní profil i díky faktu, že je v klinické praxi užíváno již několik let. Dosud jím bylo léčeno přes 204 000 pacientů s kumulativní dobou 424 000 pacientoroků.

Pro snížení rizika možných nežádoucích účinků léčby jsou doporučeny jasné postupy: poruchy srdečního rytmu a pokles krevního tlaku lze včas zachytit EKG vyšetřením a monitoringem krevního tlaku při zahájení terapie. Včasným provedením sérologie se sníží riziko reaktivace viru varicella zoster. Pomocí krevních testů je možné zachytit případnou redukci počtu periferních lymfocytů a zvýšení hladiny krevních enzymů, transamináz a bilirubinu. Doporučována je také prohlídka oftalmologem z důvodu rizika makulárního edému a dermatologem kvůli riziku izolovaných kožních nádorů.

„Jsem pragmatik, asi podobně jako většina z vás, proto si v praxi musím každodenně pokládat několik otázek spojených s léčbou. Vždy se musím zamyslet nad krátkodobou i dlouhodobou prognózou konkrétního pacienta, protože většina klinických výzkumů nám ukazuje účinnost léčby jen v horizontu několika let, ale my potřebujeme znát jeho perspektivu alespoň na dekádu. Cílem je, aby pacient léčbu užíval co nejdéle, protože jen tak bude nejlépe fungovat. V neposlední řadě je nezbytné zvážit, zda volba léku nezúží možnosti léčby do budoucna,“ zmínil na téma imunomodulační terapie další z řečníků Dr. James Overell z University of Glasgow, Velká Británie.

Co se týče fingolimodu, nejsou žádné zásadní důvody k obavám při přechodu na léčbu tímto přípravkem. Dle dat registru MSBase klesl počet relapsů u nemocných, kteří přešli na fingolimod a předtím léčeni nebyli nebo byli léčeni interferonem beta, glatiramer acetátem nebo natalizumabem. Z head-to-head srovnání s interferonem beta-1a ve studii TRANSFORMS vyplývá, že benefity léčby je možné sledovat až po dobu osmi let. Také ukončení léčby není u fingolimodu spojeno s dlouhodobějšími dopady – redistribuce lymfocytů se obnoví během 1–2 měsíců. Následnou léčbu je třeba zahájit v co nejkratší době po uplynutí tohoto časového intervalu, aby nedošlo k zbytečné reaktivaci onemocnění.

Při výběru léčby nezáleží jen na tvrdých ukazatelích, ale i na těch měkkých, např. na pohodlí a snadnosti užívání léčby. U fingolimodu je v nejvyšší míře potvrdilo 82 % probandů ze studií z reálného světa PANGAEA a PEARL.

„Abychom dokázali dobře zhodnotit výsledky léčby, potřebujeme vycházet z kvalitních měřítek jejich hodnocení,“ předeslal Dr. Overell. Spojením poznatků o vývoji klinického stavu pacienta a změn pozorovaných na magnetické rezonanci vzniklo kompozitní meřítko NEDA-3 (no evidence of disease activity), které bylo zohledněním mozkové atrofie v posledních letech rozšířeno na NEDA-4. Sledováním ztráty objemu mozku je totiž možné odhadnout i dlouhodobou prognózu onemocnění. Jak vyplývá ze studie založené na důkazech z reálné praxe MS-MRIUS, u pacientů z intent-to-treat populace s relaps-remitentní RS byla při léčbě fingolimodem ztráta objemu mozku srovnatelná se zdravou populací. NEDA-3 dosáhlo téměř 60 % probandů zařazených do studie, NEDA-4 třetina.

 

Budoucností léčby RS je individualizace

„V posledních letech se napříč obory hovoří o individualizaci terapie, která umožňuje u konkrétního pacienta zvolit takovou léčbu, která bude od samého počátku odrážet jeho individuální rizika. Léčebná rozhodnutí musí být každopádně vedena pomocí spolehlivých biomarkerů a zohlednit priority a preference nemocného,“ objasnil prof. Andrew Chan z Inselspital Universitätsspital, Bern, Švýcarsko.

Představu, jak by tento přístup mohl vypadat v praxi, popsal prof. Chan detailně ve svém článku publikovaném v Annals of Neurology v roce 2011. Pacientovi by při návštěvě lékaře byl odebrán genetický materiál a na základě jeho analýzy a dalších vyšetření by mu byl určen genetický „podpis“, který by poté byl hlavním vodítkem pro výběr nejúčinnější terapie. Podobným způsobem by pak byl pacient v průběhu onemocnění monitorován. „Jedná se bohužel o částečně politické vyjednávání nahlížené prizmatem nákladové efektivity, bude tedy trvat déle, než provedeme validaci biomarkerů a přeměníme dosavadní teorii v praxi,“ dodal prof. Chan.

Z analýzy Kuhleho et al. představené na letošním kongresu Americké akademie neurologů postavené na datech ze studií TRANSFORMS a FREEDOMS vyplynul potenciálně nezávislý biomarker pro poškození neuronů a budoucí aktivitu RS – hladina neurofilament v krvi. V souvislosti s léčbou byl totiž pozorován trvalý pokles jejich hladiny v porovnání s podáváním jak placeba, tak interferonu beta-1a.

„V tento okamžik nemá smysl věštit budoucnost, ale spíše se spolehněme na poznatky, jimiž již disponujeme. Například víme, že časná intervence je v případě roztroušené sklerózy klíčová, protože má v dlouhodobém horizontu vliv na progresi onemocnění. Nejen časná intervence přináší své ovoce, také trvalá léčba má pozitivní vliv na hodnocení pacientova stavu podle rozšířené stupnice stavu invalidity, jak se ukázalo ve studii LONGTERMS,“ prohlásil prof. Chan.

Pokud ale dosavadní léčba neuspokojuje svou efektivitou, má smysl ji změnit. To potvrdila studie TRANSFORMS na pacientech, kteří přešli po roce léčby interferonem beta-1a na fingolimod. Došlo u nich k redukci aktivity relapsů, ačkoliv nikdy nedosáhli takových léčebných výsledků jako ti, kteří byli léčeni od počátku fingolimodem. Poněkud pozitivnější vyhlídky pro nemocné léčené méně intenzivní léčbou přinesla studie z reálné praxe PANGAEA, v níž léčba fingolimodem vykazovala setrvalou aktivitu bez ohledu na předchozí terapii.

„Ideální léčba roztroušené sklerózy musí být nepochybně vysoce efektivní v prevenci zánětu i neurodegenerace a musí poskytovat jistotu z pohledu dlouhodobé účinnosti a dobré snášenlivosti, o níž nemůžeme usuzovat jen na základě náznaků z klinických studií, ale musíme se řídit dlouhodobými daty z reálné praxe,“ uzavřel prof. Chan.