V hlavní roli sympozia Celgene o nové léčbě psoriázy se na XIII. kongresu České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP a Slovenské dermatovenerologické společnosti v Olomouci představila malá molekula apremilast (Otezla). Tento lék nově používají dermatologové zejména u psoriázy a psoriatické artritidy, kde selektivně zasahuje do poškozujících složek zánětu, ale zároveň udržuje jeho ochranné prvky. Léčivý přípravek vykazuje nízké riziko závažných vedlejších účinků a je možné jej kombinovat se standardní léčbou.

Psoriáza je systémové, chronické zánětlivé onemocnění s převahou projevů na kůži. Bývá spojena s řadou komorbidit a jsou do ní zapojeny nejen buňky v imunitní soustavě, ale také všechny buněčné složky kůže. Nemoc lze charakterizovat jako imunopatologii, ve které dominuje špatně regulovaná aktivita zejména subsetů Th1, Th17 a Th22.

Aktivitu onemocnění je možné hodnotit prostřednictvím indexu závažnosti PASI (Psoriasis Area Severity Index), jehož hodnota se může pohybovat v rozmezí 0‒72. PASI větší než 10 znamená středně závažné až závažné onemocnění, které vyžaduje systémovou terapii a často i hospitalizaci.

 

Kazuistika 1


Překvapivě dobrý průběh léčby
  • 57letý onkologický pacient smaligním melanomem byl operovaný v roce 2007;
  • od té doby dispenzarizovaný v Národním onkologickém ústavu Klenová;
  • kvůli předchozí terapii má kontraindikovanou imunosupresivní léčbu včetně MTX, cyklosporinu a také biologické léčby, vzhledem k melanomu nemůže absolvovat ani fototerapii;
  • v srpnu‒říjnu 2015 nasazený acitretin v maximální dávce 50 mg/den, léčba ukončena kvůli špatné toleranci, která vedla k výrazné suchosti kůže a sliznic;
  • již 30 týdnů léčba apremilastem svelmi dobrým efektem, od 6. týdne prakticky bez projevů, jen zůstala ložiska v oblasti stehen, pomohl až clobetasoli propionas 3‒4x denně, od 26. týdne v podstatě zcela bez projevů;
  • pacient terapii po celou dobu bez problémů toleruje.

 „Upřímně jsme byli překvapení celkovým efektem léčby, který neodpovídá klinickým studiím,“ uvedl k tomu MUDr. Kozub

 

Imunosupresiva versus imunomodulancia

Prof. RNDr. Jan Krejsek, CSc., přednosta Ústavu klinické imunologie a alergologie FN a LF UK v Hradci Králové, porovnal mechanismy účinku imunosupresivních a imunomodulačních farmak určených pro systémovou léčbu. Imunosuprese tlumí složky poškozujícího zánětu, ale zároveň neobnovuje jeho protektivní a regulační funkce. S tím souvisí omezení protinádorového dozoru, antimikrobiální imunity a celkový rizikový bezpečnostní profil těchto léčiv. U některých biologik to může vést i k indukci autoimunity.

Oproti tomu imunomodulační léky tlumí nežádoucí aktivitu zánětu a zároveň obnovují jeho protektivní a regulační složky. Protinádorový dozor i antimikrobiální imunita tím zůstávají zachovány. Zároveň mají tyto léky dobrý bezpečnostní profil.

Apremilast patří mezi léky s imunomodulačními vlastnostmi. Jde o perorálně podávaný inhibitor fosfodiesterázy 4 (PDE4). Působí intracelulárně a moduluje síť prozánětlivých a protizánětlivých mediátorů. PDE4 je fosfodiesteráza specifická pro cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) a dominantní PDE v zánětlivých buňkách. Inhibice PDE4 zvyšuje intracelulární hladiny cAMP, což omezuje zánětlivou odpověď díky modulaci exprese TNF-alfa, IL-23, IL-17 a jiných zánětlivých cytokinů. Cyklický AMP také moduluje hladiny protizánětlivých cytokinů, jako například IL-10. Tyto mediátory jsou obsaženy u psoriatické artritidy a psoriázy.

„Apremilast ovlivňuje poškozující složky zánětu a současně zasahuje v buňkách kůže. Zároveň nemá účinky imunosuprese, nezvyšuje riziko infekcí, malignit atd. Celková incidence nežádoucích účinků je malá a nenaznačuje postižení specifického orgánového systému,“ uvedl prof. Krejsek. Cílení na blokádu PDE4 má podle něj velký potenciál při léčbě Bechtěrevovy nemoci, sarkoidózy, nespecifických střevních zánětů atd.

 

PASI, nehty, pokožka hlavy

Účinky a bezpečnost apremilastu hodnotily mj. studie ESTEEM 1 a ESTEEM 2, které představil na sympoziu prof. Dr. Diamant Thaçi, MD, vedoucí Comprehensive Center of Inflammation Medicine, University Lübeck, Německo. Konkrétně jde o dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie. Testováno bylo celkem 1255 pacientů, dvě třetiny z nich užívaly dvakrát denně apremilast v dávce 30 mg, třetina placebo. V 16. týdnu pacienti na placebu změnili léčbu na apremilast, sledování pak pokračovalo do 52. týdne. Studie mj. zkoumala dosažení skóre PASI 75, tedy zlepšení minimálně o 75 %. 33,1% pacientů užívajících apremilast této hodnoty dosáhlo v 16. týdnu a v 52. týdnu studie ESTEEM 1 mělo odpověď PASI 75 přibližně 61 % pacientů, kteří byli v 32. týdnu znovu randomizovaní do skupiny léčené apremilastem. Pouze 5,3 % pacientů na placebu v 16. týdnu dosáhlo PASI 75.

Studie také zkoumaly vliv apremilastu na ložiska psoriázy na nehtech a ve vlasech. „Předpokládáme, že až 78 % pacientů s psoriázou má v průběhu nemoci zasažené i nehty, zhruba 52 % z nich se potýká s bolestivostí vlivem těchto nehtových změn,“ uvedl prof. Thaçi. Studie ESTEEM 1 a ESTEEM 2 popsaly, že 66,1 %, resp. 64,7 % pacientů mělo při zahájení výzkumu nehtovou psoriázu. Index NAPSI (Nail Psoriasis Severity Index) v 16. týdnu léčby signalizoval zlepšení o 22,5 %, zatímco placebem kontrolovaní pacienti se zhoršili o 6,5 % (ESTEEM 1), resp. došlo ke zlepšení o 29 % a zhoršení o 7,1 % (ESTEEM 2). V reálné klinické praxi, kterou představuje studie LAPIS-PSO, jejíž výsledky byly prezentovány na AAD tento rok, relativní zlepšení indexu NAPSI bylo více než 54% přibližně po 4 měsících léčby apremilastem. Pokožka hlavy je podle Thaçiho vůbec nejčastějším místem výskytu psoriázy, což se týká až 90 % pacientů. U 84 % pacientů jsou psoriatické léze na tomto místě přítomny od počátku onemocnění, resp. po většinu času od nástupu nemoci. V této souvislosti zmínil prof. Thaçi studii Liberate: porovnání apremilastu a etanerceptu s placebovou větví v 16. týdnu. V této randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studii lékaři zároveň srovnávali pacienty na apremilastu, ale i ty, kteří v 16. týdnu výzkumu přešli z léku etanercept na apremilast. Skóre ScPGA (Scalp Physician Global Assessment score) 0 nebo 1 během 16 týdnů dosáhlo téměř 45 % pacientů na apremilastu, 50 % pacientů, kteří užívali etanercept, a téměř 26 % těch, kteří užívali placebo.

Tatáž studie zároveň zkoumala subjektivní vnímání kvality života u pacientů prostřednictvím dotazníku DLQI (Dermatology Life Quality Index). Konkrétně dosažení MCID (Minimal Clinically Important Difference), tedy subjektivní zlepšení alespoň o 5 bodů proti výchozímu stavu. V 16. týdnu dosáhlo této úrovně výrazně více pacientů s apremilastem či etanerceptem (shodně 65,1 %) oproti placebu (41,7 %). Ve studii LAPIS-PSO přibližně po 4 měsících léčby apremilastem ScPGA 0 nebo 1 dosáhlo více než 47 % pacientů a MCID v DLQI více než 64 % pacientů.

 

Kazuistika 2


Výsledková turbulence
  • 32letý pacient romského etnika byl po selhání MTX, CyA a acitretinu indikovaný na biologickou léčbu;
  • v rámci vyšetření zjištěný zánět v zubu, který si odmítl nechat ošetřit, proto nesplnil indikační kritéria pro biologickou léčbu a byla zahájena terapie apremilastem;
  • na počátku zároveň ponechána léčba MTX 15 mg/týden, který vysadil ve 14. týdnu („V porovnání s klinickými studiemi šlo o typického pacienta, u kterého jsme po dvou týdnech neviděli žádnou změnu. První viditelné výsledky se objevily po šesti týdnech,“ uvedl MUDr. Kozub.);
  • od vysazení MTX ve 14. týdnu se pacientův stav pomalu zhoršoval, výrazné stupňování až do 18. týdne, kdy si nechal vytrhnout zub s cílem nastoupit biologickou léčbu;
  • následovalo zlepšení, jakoby „zázrakem“, bez dalšího zásahu, změna na biologickou léčbu proto zatím nebyla realizována, lékaři vyčkávají;
  • nyní kombinace apremilastu s helioterapií.

 

Ideální pacient pro apremilast

Apremilast je indikován k léčbě středně těžké až těžké chronické ložiskové psoriázy u dospělých pacientů, kteří neodpovídali na jinou systémovou léčbu, mají ji kontraindikovanou nebo ji netolerují – včetně cyklosporinu, methotrexátu (MTX) nebo PUVA (kombinace psoralenu a UVA záření).

MUDr. Peter Kozub, Ph.D., z dermatovenerologického oddělení Fakultní nemocnice s poliklinikou Nové Zámky ve své prezentaci popsal několik kazuistik (viz Překvapivě dobrý průběh léčby a Výsledková turbulence). Zároveň zhodnotil své první postřehy z léčby osob s psoriázou tímto lékem v klinické praxi: „Ideálním pacientem pro apremilast je nemocný se středně těžkou psoriázou, nevhodná je kromě velkého rozsahu nemoci také nadměrná obezita. Obézní pacienti obvykle hůře reagují na jakoukoli léčbu. Pozorovatelný nástup účinku na kůži nastává po šesti týdnech léčby. Efekt na klouby a nehty je pro mne zatím těžko hodnotitelný, první hodnocení je plánované až ve 24. týdnu. Nežádoucí účinky, především v rámci gastrointestinálního traktu, se objevují od čtvrtého do šestého dne,“ uvedl. Podle MUDr. Kozuba je výhodná kombinace apremilastu s fototerapií a MTX. Jde o lék se střední účinností, která časem roste. „Data nenaznačují orgánovou toxicitu, nevyžaduje se laboratorní monitoring před léčbou ani v jejím průběhu. Lék je dobře tolerovaný, s výjimkou možných průjmů a nevolnosti v počátku léčby,“ konstatoval.